I trattamenti ormonali per il carcinoma mammario, impiegati finora, erano mirati a ridurre la produzione degli estrogeni ( inibitori delle aromatasi ) o a bloccare i recettori ormonali presenti sulle cellule tumorali, per impedire loro di legarsi agli estrogeni ( Tamoxifene ) nelle forme tumorali che esprimono i recettori per gli estrogeni ( ER+ ).

Ora, tre studi hanno fornito evidenza per la terapia ormonale nel tumore mammario. Al centro di queste ricerche non ci sono infatti gli estrogeni, ma gli androgeni, gli ormoni maschili.

Uno studio ha dimostrato che bloccando l’azione dei recettori per gli androgeni, si riduce la crescita dei tumori della mammella ER+; un secondo studio ha dimostrato che molti dei tumori definiti come tripli negativi ( cioè quelli che non esprimono recettori per gli estrogeni, né per il progesterone, né per HER2/neu ) sono in realtà dipendenti dall’attivazione dei recettori per gli androgeni.
Il terzo studio ha evidenziato che il trattamento con antiandrogeni, associato a quelli contro noti driver tumorali ( HER2 o via di segnale mTOR ), esercita un potente effetto sinergico che provoca la morte di un maggior numero di cellule tumorali.

E' noto che la crescita del tumore della prostata è stimolata dagli androgeni, ma questi ormoni e i loro recettori sono in grado di influenzare anche molti tipi di tumori della mammella.

Farmaci come il Tamoxifene, nei tumori della mammella che esprimono recettori per gli estrogeni sono piuttosto efficaci, con il limite della resistenza a questi trattamenti e delle frequenti recidive.

Precedenti studi avevano dimostrato che la presenza dei recettori per gli androgeni sulle cellule del tumore alla mammella costituisce un importante predittore di resistenza al trattamento con Tamoxifene, una terapia anti-estrogenica.
E' stato ora dimostrato che l’attivazione dei recettori per gli androgeni, ne provoca la traslocazione nel nucleo della cellula, dove modulano alcune attività cellulari alla base della crescita del tumore della mammella, in risposta allo stimolo estrogenico.
Al contrario, i farmaci come Enzalutamide ( Xtandi ), che bloccano la localizzazione nucleare dei recettori per gli androgeni, sarebbero in grado di prevenire anche il legame degli estrogeni e dunque ridurrebbero la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, dipendenti dagli estrogeni.

I tumori tripli negativi, che rappresentano circa il 15% di tutti i tumori della mammella, sono quelli a prognosi meno favorevole.
E' noto che la crescita di questi tumori non dipenda da estrogeni, progesterone, né dal gene HER2. Si è osservato che la proliferazione di molti sottotipi di tumori della mammella tripli negativi dipende dalla presenza di recettori per gli androgeni.

L’ultimo studio ha dimostrato che l’impiego di anti-recettori per gli androgeni come Enzalutamide, in associazione a Trastuzumab, un inibitore di HER2, o a Everolimus, un inibitore di mTOR, nei tumori che dipendeno rispettivamente dal gene HER2 o dalla via di segnale mTOR, risulta molto più efficace.

Everolimus ( Afinitor ) può causare importanti effetti collaterali che ne limitano l’impiego; l'aumento dell’efficacia mediante associazione con Enzalutamide potrebbe permettere la riduzione della posologia di entrambi i farmaci.
E’ inoltre dimostrato Everolimus aumenta l’espressione dei recettori per gli androgeni e che questo potrebbe rappresentare un meccanismo attraverso il quale il tumore sviluppa resistenza a questo trattamento ( meccanismo di fuga ). Bloccando i recettori degli androgeni, unitamente alla via di segnale di mTOR, potrebbe consentire dunque non solo di bloccare la via che stimola la crescita dei tumori mTOR-dipendenti, ma anche il meccanismo di fuga all’Everolimus. ( Xagena_2014 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium, 2014

Xagena_Medicina_2014