Lo studio di fase 2 DESTINY-CRC02 che ha valutato Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ai dosaggi di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg nei pazienti con tumore del colon-retto HER2 positivo ( IHC 3+ o IHC 2+/ISH+ ) pretrattato, con fenotipo BRAF normale ( wild-type ) e fenotipo RAS normale ( wild-type ) o mutato.

L’analisi dell’endpoint primario valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ), ha dimostrato che Trastuzumab deruxtecan ha ottenuto un tasso di risposta obiettiva confermato del 37,8% ( IC 95%, 27,3-49,2 ) nei pazienti ( n=82 ) trattati con la dose di 5,4 mg/kg e del 27,5% ( IC 95%, 14,6-43,9 ) nei pazienti ( n=40 ) trattati con la dose di 6,4 mg/kg.
Tutte le risposte sono state parziali ( n=31 [ 5,4 mg/kg ]; n=11 [ 6,4 mg/kg ] ), con il 48,8% dei pazienti nel braccio 5,4 mg/kg e il 57,5% dei pazienti nel braccio 6,4 mg/kg che hanno raggiunto una stabilità di malattia.

È stata osservata una maggiore efficacia nei pazienti con i livelli più elevati di espressione di HER2 ( IHC 3+ ) ( ORR 46,9% [ IC 95%, 34,3-59,8 ] ) rispetto a quelli con HER2 IHC 2+/ISH+ nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg ( tasso di risposta obiettiva, ORR 5,6% [ IC 95%, 0,1-27,3 ] ).
Nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg, l’efficacia antitumorale è stata osservata indipendentemente dallo stato mutazionale di RAS ( ORR 39,7% con mutazioni RAS; ORR 28,6% senza mutazioni RAS ) e dalle precedenti terapie anti-HER2 ( ORR 41,2% ).
Con una durata mediana del follow-up di 8,9 mesi e 10,3 mesi rispettivamente nei bracci 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg, Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato anche una durata della risposta mediana di 5,5 mesi in entrambi i bracci 5,4 mg/kg ( IC 95%: 4,2-8,1 ) e 6,4 mg/kg ( IC 95%: 3,7-NS ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 5,8 mesi ( IC 95%, 4,6-7,0 ) nel braccio con 5,4 mg/kg e di 5,5 mesi ( IC 95%, 4,2-7,0 ) nel braccio con 6,4 mg/kg.
La sopravvivenza complessiva ( OS ) mediana è stata di 13,4 mesi ( IC 95%, 12,5-16,8 ) nel braccio con 5,4 mg/kg e non-raggiunta ( IC 95%, 9,9-NS ) nel braccio con 6,4 mg/kg.

Il profilo di sicurezza osservato in DESTINY-CRC02 al dosaggio di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg è risultato coerente con altri studi clinici su Trastuzumab deruxtecan, senza nuovi segnali di sicurezza identificati per entrambe le dosi.
Nei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg è stato osservato un profilo rischio-beneficio più favorevole, che ha portato alla scelta di questa come dose raccomandata.
Gli eventi avversi correlati al trattamento ( TEAE ) di grado 3 o superiore sono stati numericamente maggiori con il dosaggio 6,4 mg/kg rispetto a 5,4 mg/kg.
Gli eventi avversi TEAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 41,0% e nel 48,7% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg.

Gli eventi avversi TEAE di grado 3 o superiore più comuni che si sono verificati nel 10% o più dei pazienti che hanno ricevuto Trastuzumab deruxtecan sono stati: neutropenia ( 16.9% [ 5.4 mg/kg ]; 28.2% [ 6.4 mg/kg ] ), anemia ( 9,6% [ 5,4 mg/kg ]; 23,1% [ 6,4 mg/kg ] e trombocitopenia ( 6,0% [ 5,4 mg/kg ]; 12,8% [ 6,4 mg/kg ] ).

Ci sono stati 12 casi di malattia polmonare interstiziale ( ILD ) o polmonite correlata al trattamento come stabilito da un Comitato di valutazione indipendente ( 8,4% [ n=7/83 ] nel braccio 5,4 mg/kg; 12,8% [ n=5/39 ] nel braccio 6,4 mg/kg ).
La maggior parte degli eventi di malattia polmonare interstiziale o polmonite ( 8.4% nel braccio [ 5,4 mg/kg ] ; 10,2% [ 6,4 mg/kg ] ) sono stati di basso grado ( grado 1 o 2 ), con nessun evento di grado 3, nessun evento di grado 4 e un evento di grado 5 ( 2,6% [ 6,4 mg/kg ] ).

I risultati di DESTINY-CRC02 hanno fornito supporto alla dose di 5,4 mg/kg come dose ottimale della monoterapia con Trastuzumab deruxtecan nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto HER2 positivo. ( Xagena_2023 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2023

Xagena_Medicina_2023