Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) è stato approvato nel gennaio 2023 dalla Commissione europea su indicazione di EMA ( European Medicines Agency ) per il trattamento dei pazienti con tumore della mammella HER2-low non-resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica o che hanno sviluppato una recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.

L’approvazione di Trastuzumab deruxtecan è il risultato dello studio di fase 3 DESTINY-Breast04, che ha arruolato pazienti indipendentemente dalla positività o meno per i recettori ormonali.

Nello studio DESTINY-Breast06 Trastuzumab deruxtecan è stato valutato in una linea precedente di trattamento rispetto al DESTINY-Breast04.
Nel tumore della mammella metastatico HR+, dopo la terapia endocrina nelle fasi iniziali lo standard di cura è la chemioterapia, che però è associata a benefici limitati. Da qui il razionale per la valutazione di Trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast06.

Studio DESTINY-Breast06

DESTINY-Breast06 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con carcinoma alla mammella metastatico HR+ con HER2-low ( punteggio immunistochimico [IHC] 1+ o IHC2+/ISH- ) o ultralow ( IHC 0 e una colorazione lieve in almeno il 10% delle cellule tumorali ), naïve-alla-chemioterapia nel setting metastatico, ma trattati in precedenza con almeno due linee di terapia endocrina con o senza una terapia mirata per il tumore alla mammella metastatico o una linea di trattamento nel setting metastatico, ma andati in progressione entro 6 mesi dall'inizio del trattamento di prima linea con la terapia endocrina più un inibitore di CDK4/6 o recidivati entro 24 mesi dall'inizio della terapia endocrina adiuvante.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg una volta ogni 3 settimane ( braccio sperimentale ) o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore fra Capecitabina (59,8%), nab-Paclitaxel (24,4%) o Paclitaxel (15,8%) ( braccio di confronto ).

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata da un Comitato di revisori indipendenti in cieco in modo centralizzato (BICR) nella popolazione con tumore HER2-low, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT, la sopravvivenza globale (OS) nelle popolazioni con tumore HER2-low e ITT, la sopravvivenza senza progressione valutata dagli sperimentatori nella popolazione con tumore HER2-low; il tasso di risposta obiettiva (ORR) nelle popolazioni con tumore HER2-low e ITT; la sicurezza e la tollerabilità e gli outcome riferiti dai pazienti (PRO). Erano, invece, endpoint esplorativi, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nella popolazione con tumore HER2-ultralow.

Nella popolazione ITT, l’età mediana era di 58 anni (intervallo: 28-87) nel braccio Trastuzumab deruxtecan e 57 anni (intervallo: 32-83) nel braccio chemioterapia. In entrambi i bracci la maggior parte dei pazienti (rispettivamente il 57,8% e 59,8%) aveva un performance status ECOG pari a 0. Per quanto riguarda l’espressione di HER2, i pazienti con IHC 0 erano rispettivamente il 17,4% e 17,7%, quelli con IHC 1+ il 54,8% e 54,4% e quelli con IHC 2+/ISH- il 26,8% e 27,4%. Inoltre, i pazienti che avevano una malattia positiva per il recettore degli estrogeni (ER+) e positiva per il recettore del progesterone (PR+) erano rispettivamente il 58% e 55,1%, quelli con malattia ER+/PR- il 38,3% e 42,1% e quelli con malattia ER-/PR+ lo 0,7% e 0,5%.

Il 29,4% dei partecipanti nel braccio Trastuzumab deruxtecan e il 32,6% nel braccio chemioterapia aveva una resistenza primaria alla terapia endocrina al basale. Rispettivamente il 30,5% e il 30,7% dei pazienti aveva una malattia de novo al momento della diagnosi e al basale il 3% in entrambi i bracci aveva una malattia esclusivamente ossea, l'86,2% e il 84,7% aveva una malattia viscerale e il 67,9% e 65,8% aveva metastasi epatiche.

Nella popolazione ITT, il numero mediano di linee di terapia endocrina eseguite dai pazienti nel contesto metastatico era pari a due in entrambi i bracci (range: 1-4 nel braccio sperimentale e 1-5 in quello di confronto). Nello specifico, rispettivamente il 14,9% e il 19,2% dei pazienti aveva effettuato in precedenza una linea di terapia endocrina nel contesto metastatico, il 67,8% e 67,3% ne aveva effettuate due e il 17,2% e 13,6% ne aveva effettuate tre. In particolare, l’8,5% e il 9,3% dei pazienti aveva ricevuto una terapia endocrina di prima linea più un inibitore di CDK4/6 entro 6 mesi dall’arruolamento.

Nel setting metastatico il 52,8% e il 51,9% era stato sottoposto in precedenza alla sola terapia endocrina, l’89% e il 89,5% alla terapia endocrina più un inibitore di CDK4/6 e il 32,8% e il 29,5% alla terapia endocrina più un’altra terapia mirata.

Nel setting adiuvante / neoadiuvante, rispettivamente il 63,1% e il 59,5% dei pazienti era stato sottoposto a terapia endocrina e il 52,3% e il 54,4% alla chemioterapia citotossica, comprendente un taxano nel 41,1% e 41,2% dei pazienti e un'antraciclina nel 45,2% e 47,9%.

Al momento del cut-off dei dati ( 18 marzo 2024 ) e con un follow-up mediano di 18,2 mesi per la popolazione ITT, erano ancora in trattamento il 20,5% dei pazienti nel braccio Trastuzumab deruxtecan e il 7,2% nel braccio chemioterapia. In entrambi i bracci, la causa principale di interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia (57,1% e 70%), seguita dagli eventi avversi (4,4% e 9,4%).

Al momento dell’analisi, i dati sulla sopravvivenza globale erano maturi solo al 40%. La seconda analisi intermedia e finale della sopravvivenza globale verrà eseguita con una maturità dei dati pari a circa al 56% per Trastuzumab deruxtecan e 74% per la chemioterapia.

I dati dell'analisi primaria hanno mostrato un trend verso una sopravvivenza globale superiore con Trastuzumab deruxtecan sia nella popolazione con tumore HER2-low (HR 0,83; IC 95% 0,66-1,05; P = 0,1181) sia nella popolazione ITT (HR 0,81; IC al 95% 0,65-1,00). Nella popolazione HER2-low si sono riscontrati tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi dell’87,6% nei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecab contro 81,7% in quelli trattati con la chemioterapia, mentre nella popolazione ITT i tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi sono risultati rispettivamente dell’87% e dell'81,1%.

Un trend di sopravvivenza globale a favore di Trastuzumab deruxtecan è stato osservato anche nella popolazione con tumore HER2-ultralow (HR 0,75; IC 95% 0,43-1,29), con tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi rispettivamente dell’84% per Trastuzumab deruxtecan e 78,7% per la chemioterapia. Inoltre, un’ analisi di sottogruppi della popolazione con tumore HER2-low ha mostrato che il beneficio di sopravvivenza libero da progressione fornito da Trastuzumab deruxtecan è stato riscontrato in tutti i sottogruppi prespecificati.

Il trattamento con Trastuzumab deruxtecan ha anche migliorato i tassi di risposta, con un tasso di risposta obiettiva (ORR) che nella popolazione HER2-low è risultato del 56,5%, con un tasso di risposta completa del 2,5%, un tasso di risposta parziale del 54% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 34,8% nei pazienti assegnati al trattamento con Trastuzumab deruxtecan, a fronte di un tasso di risposta obiettiva del 32,2%, con il 32,2% di risposte parziali e il 48% di stabilizzazioni della malattia per quelli sottoposti alla chemioterapia.

Il tasso di beneficio clinico (CBR) è risultato rispettivamente del 76,6% versus 53,7% e la durata della risposta (DoR) mediana rispettivamente di 14,1 mesi versus 8,6 mesi.

Nella popolazione ITT, il tasso di risposta obiettiva è risultato del 57,3%, con un tasso di risposta completa del 3%, un tasso di risposta parziale del 54,4% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 33,9% nel braccio trattato con Trastuzumab deruxtecan, rispetto a un tasso di risposta obiettiva del 31,2%, con il 31,2% di risposte parziali e il 49,3% di stabilizzazioni della malattia per quelli sottoposti alla chemioterapia. Il tasso di beneficio clinico è risultato rispettivamente del 76,6% contro 51,9% e la durata mediana della risposta rispettivamente di 14,3 mesi versus 8,6 mesi.

Per i pazienti con malattia HER2-ultralow, il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 61,8%, con tassi di risposta completa, risposta parziale e stabilizzazione della malattia rispettivamente del 5,3%, 56,6% e 28,9% con Trastuzumab deruxtecan e del 26,3% %, con tassi di risposta completa, risposta parziale e stabilizzazione della malattia rispettivamente dello 0%, 26,3% e 55,3% con la chemioterapia. In questo gruppo di pazienti, il tasso di beneficio clinico è risultato rispettivamente del 76,3% versus 43,4% e la durata mediana della risposta rispettivamente di 14,3 mesi e 14,1 mesi. ( Xagena_2024 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting 2024


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