Dallo studio di fase 2 SWOG S1416 è emerso che l’aggiunta dell’inibitore di PARP Veliparib alla chemioterapia con Cisplatino ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nelle pazienti con cancro al seno triplo negativo in stadio avanzato, con fenotipo BRCA-like.
E' stata inoltre riscontrata una tendenza verso il miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) nelle pazienti di questo gruppo trattate con la combinazione dei due farmaci.

Gli inibitori di PARP sono efficaci nel trattamento del carcinoma mammario metastatico associato a mutazioni di BRCA ( BRCA 1 o BRCA 2 ).
Finora, non erano mai stati condotti studi in cui sia stata valutata la combinazione di chemioterapia a base di Platino più un inibitore di PARP nel cancro al seno triplo negativo con BRCA wild-type.

Nel carcinoma mammario triplo negativo, circa la metà delle pazienti con BRCA wild-type presenta un deficit del meccanismo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa ( HRD ) che porta a un fenotipo BRCA-like e che, pertanto, potrebbe renderle sensibili all’azione di un inibitore di PARP.

Nello studio SWOG S1416 è stata confrontata l’efficacia del Cisplatino associato a Veliparib oppure a un placebo in tre gruppi di pazienti con carcinoma mammario metastatico con mutazioni germinali di BRCA ( gBRCA+ ), con fenotipo BRCA-like e con fenotipo non-BRCA-like, tutte già sottoposte a non più di un ciclo di chemioterapia per la malattia metastatica.

Le partecipanti sono state assegnate in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, a una terapia con Cisplatino alla dose di 75 mg/m2 il giorno 1, associato a un placebo oppure a Veliparib per via orale alla dose di 300 mg, due volte al giorno, dal giorno 1 al giorno 14.
Il ciclo veniva ripetuto ogni 21 giorni.

Le pazienti sono state arruolate a prescindere dalla presenza di malattia misurabile e potevano essere incluse anche pazienti: precedentemente sottoposte a terapia neoadiuvante o adiuvante con Carboplatino, purché conclusa da almeno 12 mesi, mentre non è stato stabilito un tempo minimo tra la fine della terapia neoadiuvante o adiuvante e il momento di inizio dello studio ( tranne che per le terapie con Carboplatino ); precedentemente trattate con l’immunoterapia; con metastasi cerebrali, se trascorsi almeno 14 giorni dalla escissione chirurgica e/o dalla radioterapia.
Sono state escluse dallo studio le pazienti che avevano già ricevuto una terapia con Cisplatino o con un inibitore di PARP, così come quelle con compromissione uditiva di grado superiore o uguale a 2, neuropatia periferica di grado superiore o uguale a 1, o quelle con una storia di disturbo convulsivo incontrollato.

Dopo la randomizzazione, le pazienti sono state sottoposte a test genetico centralizzato per valutare la presenza o assenza di mutazioni germinali di BRCA.

Le donne che non presentavano mutazioni germinali di BRCA, e presentavano BRCA wild-type, sono state sottoposte a un ulteriore test per essere suddivise nei due gruppi con fenotipo BRCA-like e fenotipo non-BRCA-like.
Il pannello utilizzato per questa seconda valutazione si basava su quattro indicatori: un punteggio HRD nel test myChoice di 42 o superiore, la presenza di mutazioni somatiche BRCA1/2, la presenza di metilazione BRCA1 e la presenza di mutazioni germinali in geni coinvolti nella ricombinazione omologa diversi da BRCA1/2; in caso di positività di uno di essi la paziente veniva assegnata al gruppo con fenotipo BRCA-like.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e il tasso di beneficio clinico.

Delle 335 pazienti arruolate nel periodo 2016-2019, 323 sono state ritenute clinicamente valutabili.
37 donne presentavano mutazioni geminali di BRCA ( malattia gBRCA+ ), 101 avevano un fenotipo BRCA-like e 110 un fenotipo non-BRCA-like, mentre 75 pazienti non hanno potuto essere classificate, in assenza dell’informazione relativa al biomarcatore.
Le caratteristiche di base erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. L’età mediana è risultata pari a 56.2 anni, il 58% del campione presentava un performance status ECOG pari a 0 e il 42% pari a 1 o 2.
Il 69% delle pazienti non era mai stato trattato, il 31% aveva ricevuto una precedente terapia per cancro alla mammella metastatico ( 10% con Carboplatino e 4% con farmaci biologici o inibitori di checkpoint ).

Nelle pazienti con fenotipo BRCA-like, la sopravvivenza mediana senza progressione era di 5.9 mesi per il gruppo Veliparib e Cisplatino e 4.2 mesi per il gruppo controllo ( hazard ratio, HR 0.53; IC al 95%: 0.34-0.83; P a due code = 0.006 ), mentre la sopravvivenza globale è stata rispettivamente di 14 mesi e 12.1 mesi ( HR 0.60; IC al 95% 0.35-1.04; P a due code = 0.067 ).

Nelle pazienti con mutazioni germinali di BRCA, la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 6.2 mesi nel gruppo combinazione versus 6.4 mesi nel gruppo controllo ( HR 0.66; IC al 95%: 0.30-1.44; P a due code = 0.29 ), mentre la sopravvivenza mediana globale è risultata pari a 14.2 mesi nelle pazienti trattate con Veliparib e 14.6 mesi nel gruppo controllo ( HR 1.27; IC al 95% 0.57-2.82; P a due code = 0.56 ).

Per le pazienti con fenotipo non-BRCA-like e quelle non-classificabili, non è stato riscontrato miglioramento della sopravvivenza senza progressione aggiungendo l’inibitore di PARP al Cisplatino.
Nel gruppo con fenotipo non-BRCA-like, la sopravvivenza PFS mediana è risultata di 4 mesi con l’associazione Veliparib e Cisplatino e di 3 mesi con Cisplatino in monoterapia, con una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte nel braccio sperimentale pari all’11% ( HR 0.89; IC al 95% 0.60-1.32; P a due code = 0.56 ).
Nel gruppo delle pazienti non-classificabili, la sopravvivenza PFS è risultata di 3.3 mesi con la terapia di combinazione e di 2.3 mesi con la monoterapia con Cisplatino ( HR 1.00; IC al 95% 0.59-1.70; P a due code = 1.00 ).

Sono stati anche presentati i risultati di una analisi di efficacia esplorativa nelle pazienti con fenotipo BRCA-like che erano state trattate in prima linea.
La sopravvivenza senza progressione è risultata maggiore nel gruppo Veliparib rispetto al gruppo placebo. A 12 mesi, la sopravvivenza PFS è risultata rispettivamente del 23% versus 3%, mentre la sopravvivenza globale a 12 mesi è risultata più che raddoppiata nel braccio sperimentale: 43% vs 20%.

E' stato valutato l’impatto del punteggio HRD sull’efficacia di Veliparib, che è indipendente dai tre marcatori di fenotipo BRCA-like.
In questo sottogruppo di 75 pazienti con punteggio HRD maggiore o uguale a 42 la sopravvivenza PFS è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con Veliparib rispetto al gruppo placebo: 6.1 mesi vs 4.2 mesi ( HR 0.53; IC al 95% 0.31-0.89; P a due code = 0.016 ).

Riguardo alla sicurezza, Veliparib è risultato maggiormente associato a tossicità ematologica di grado 3 e 4: anemia ( 23% vs 7%, rispettivamente ), neutropenia ( 46% vs 19% ), leucopenia ( 27% vs 7% ), e trombocitopenia ( 19% vs 3% ).

In ciascuno dei due gruppi è stato riportato un decesso correlato al trattamento. ( Xagena_2020 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2020

Xagena_Medicina_2020