Studio DESTINY-Breast05

I risultati dello studio di fase III DESTINY-Breast05 hanno mostrato un miglioramento altamente significativo da un punto di vista statistico e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) con Trastuzumab deruxtecan nei pazienti ad alto rischio di recidiva.
DESTINY-Breast05 ha messo a confronto Trastuzumab deruxtecan con Trastuzumab emtansine (T-DM1) come trattamento post-neoadiuvante (dopo la chirurgia) nei pazienti con tumore alla mammella precoce HER2-positivo con malattia invasiva residua nella mammella e/o nei linfonodi ascellari dopo il trattamento neoadiuvante.

I risultati dello studio DESTINY-Breast05 sono stati presentati al Meeting annuale dell'European Society of Clinical Oncology ( ESMO ) assieme ai risultati dello studio di fase III DESTINY-Breast11.

I risultati dello studio DESTINY-Breast05 hanno mostrato che Trastuzumab deruxtecan ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di malattia invasiva o di morte del 53% rispetto a T-DM1 come trattamento post-neoadiuvante (sulla base di un rapporto di rischio [hazard ratio, HR] per iDFS di 0,47; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,34-0,66; p minore di 0,0001). A 3 anni, il 92,4% dei pazienti nel braccio Trastuzumab deruxtecan era in vita e libero da malattia invasiva, rispetto all’83,7% di quelli nel braccio T-DM1. I risultati di IDFS erano coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti.

Trastuzumab deruxtecan ha ridotto significativamente il rischio di recidiva o di morte (sopravvivenza libera da malattia [DFS]), un endpoint secondario chiave, del 53% (HR 0,47; IC 95% 0,34-0,66; p minore di 0,0001). Inoltre, Trastuzumab deruxtecan ha abbassato il rischio di recidiva a distanza (intervallo libero da recidiva [DRFI]) del 51% e il rischio di metastasi cerebrali (intervallo libero da metastasi cerebrali [BMFI]) del 36% rispetto a T-DM1.

La sopravvivenza globale (OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim pianificata (maturità 2,9% al cut-off dei dati) e verrà valutata nelle analisi future (HR 0,61; IC 95% 0,34-1,10).

Nel 2024, in Italia, sono stati stimati quasi 53.700 nuovi casi di tumore alla mammella. Per le pazienti con malattia residua dopo il trattamento neoadiuvante, il setting post neoadiuvante rappresenta una seconda opportunità cruciale di ridurre il rischio di recidiva. Nello studio DESTINY-Breast05 Trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di recidiva e di morte del 53% rispetto all’attuale standard con T-DM1. Questi risultati, insieme ai dati sulla sicurezza emersi dallo studio, hanno il potenziale per trasformare la pratica clinica nel setting post-neoadiuvante per le pazienti con malattia ad alto rischio, con la possibilità che Trastuzumab deruxtecan diventi un nuovo standard di cura.

Studio DESTINY-Breast11

I risultati dello studio di fase III DESTINY-Breast11 hanno mostrato che Trastuzumab deruxtecan seguito da Paclitaxel, Trastuzumab e Pertuzumab (THP) nel setting neoadiuvante (prima della chirurgia) ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante del tasso di risposta patologica completa (pCR). Lo studio ha paragonato Trastuzumab deruxtecan seguito da THP con Doxorubicina e Ciclofosfamide dose-dense seguito da THP (ddAC-THP) nei pazienti con tumore al seno in fase iniziale localmente avanzato HER2-positivo ad alto rischio.
La risposta patologica completa è definita come nessuna evidenza di cellule tumorali invasive nel tessuto mammario asportato con l’intervento chirurgico e nei linfonodi dopo il trattamento neoadiuvante.

Nello studio DESTINY-Breast11, Trastuzumab deruxtecan seguito da THP ha riportato un tasso di pCR del 67,3% rispetto al 56,3% con ddAC-THP, che rappresenta un miglioramento del tasso di pCR dell’11,2%. Un miglioramento dei tassi di pCR è stato osservato sia nel sottogruppo dei tumori con recettore ormonale (HR) positivo che negativo (HR+: 61,4% versus 52,3%; HR-: 83,1% versus 67,1%). Inoltre, dopo la chirurgia, l’81,3% dei pazienti trattati con la terapia neoadiuvante nel braccio con Trastuzumab deruxtecan e THP non presentavano oppure presentavano una minima malattia residua invasiva (carico di malattia residua [RCB] 0+I) nella mammella operata o nel tessuto linfonodale rispetto al 69,1% dei pazienti nel braccio di confronto.

L’endpoint secondario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) (recidiva di malattia, comparsa di un secondo tumore o morte) non era maturo al momento dell’analisi (4,5% maturità al cut-off dei dati); tuttavia, un’analisi precoce ha evidenziato una tendenza a favore di Trastuzumab deruxtecan seguito da THP rispetto a ddAC-THP (HR 0,56; IC 95% 0,26-1,17).

Sebbene il raggiungimento di una risposta patologica completa nel tumore al seno HER2+ in stadio precoce sia fondamentale per ridurre la recidiva della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine, circa la metà delle pazienti continua a mostrare segni di malattia residua dopo l’intervento chirurgico con le opzioni terapeutiche neoadiuvanti attualmente disponibili. Nello studio DESTINY-Breast11, più dei due terzi delle pazienti hanno mostrato una risposta patologica completa con Trastuzumab deruxtecan seguito da THP, indicando un potenziale nuovo standard di cura nel setting neoadiuvante per le pazienti con tumore al seno precoce HER2+ ad alto rischio.

Conclusione

I risultati degli studi DESTINY-Breast05 e DESTINY-Breast11 hanno evidenziato l’efficacia del coniugato anticorpo-farmaco, Trastuzumab deruxtecan anche nella malattia in stadio precoce. Infatti, l’obiettivo del trattamento nel tumore mamamrio in fase iniziale è offrire alle pazienti le migliori possibilità di guarigione, ottimizzando al contempo la tollerabilità delle cure. I risultati dello studio DESTINY-Breast05 hanno dimostrato un chiaro beneficio di Trastuzumab deruxtecan rispetto all’attuale standard terapeutico nelle pazienti con carcinoma alla mammella in fase iniziale HER2-positivo ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico, migliorando la possibilità di ottenere benefici a lungo termine. Dall’altro lato, i risultati dello studio DESTINY-Breast11 hanno dimostrato che il trattamento con Trastuzumab deruxtecan seguito da THP, prima dell’intervento chirurgico, non ha evidenziato alcuna traccia di malattia invasiva residua in due terzi delle pazienti. Si tratta del primo regime in oltre un decennio in grado di migliorare significativamente i risultati nel setting terapeutico precoce del cancro al seno HER2-positivo.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. L'anticorpo monoclonale anti-HER2 è coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale. ( Xagena_2025 )

Fonte: ESMO ( European Society of Clinical Oncology ) Congress 2025

XagenaMedicina_2025