Nello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast04, Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e una sopravvivenza globale ( OS ) superiori e clinicamente significative rispetto alla chemioterapia standard scelta dal medico, per le pazienti adulte con carcinoma mammario HER2low ( HER2 low - ovvero con IHC 1+ o IHC 2+ / ISH-negativo ) non-resecabile e/o metastatico con malattia positiva o negativa al recettore ormonale ( HR ) precedentemente trattate.

Trastuzumab deruxtecan è un coniugato anticorpo - farmaco anti-HER2.

Nell’analisi dell’endpoint primario dello studio DESTINY-Breast04, Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 49% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla chemioterapia scelta dal medico, nei pazienti con cancro al seno metastatico a bassa espressione di HER2 con malattia HR positiva ( hazard ratio [ HR ] = 0,51; intervallo di confidenza [ IC ] al 95%: 0,40-0,64; p minore di 0,001 ).
In queste pazienti è stata osservata una sopravvivenza mediana libera da progressione di 10,1 mesi ( 9,5-11,5 ) nelle pazienti trattate con Trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,4 mesi ( 4,4-7,1 ) con chemioterapia, come valutato da una revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ).

E' stata anche osservata una riduzione del 36% del rischio di morte con Trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia nelle pazienti con malattia HR-positiva ( HR = 0,64; IC 95%: 0,48-0,86; p=0,003 ) con una sopravvivenza globale mediana di 23,9 mesi con Trastuzumab deruxtecan ( IC 95%: 20,8-24,8 ) rispetto a 17,5 mesi con la chemioterapia ( IC 95%: 15,2-22,4 ), raggiungendo questo endpoint chiave secondario dello studio.
Il tasso di risposta obiettiva confermata è più che triplicato nel braccio Trastuzumab deruxtecan rispetto al braccio chemioterapia ( rispettivamente 52,6% [ n=175/333; IC 95%: 47,0-58,0% ] contro 16,3% [ n=27/166; IC 95%: 11,0-22,8% ] ).
Nelle pazienti con malattia HR-positiva trattate con Trastuzumab deruxtecan sono state osservate 12 ( 3,6% ) risposte complete ( CR ) e 164 ( 49,2% ) risposte parziali ( PR ) rispetto a 1 ( 0,6% ) CR e 26 ( 15,7% ) PR nelle pazienti trattate con chemioterapia.
La durata mediana della risposta è stata di 10,7 mesi per Trastuzumab deruxtecan contro 6,8 mesi per la chemioterapia.

In passato, Trastuzumab aveva dimostrato di essere efficace nei tumori al seno con alta espressione di HER2, denominati HER2-positivi, ma non in quelli con bassi livelli di espressione di HER2, cosiddetti HER2Low.
Lo studio DESTINY-Breast04 ha mostrato che Trastuzumab deruxtecan può essere un nuova terapia a bersaglio molecolare altamente efficace e una opzione terapeutica disponibile per la popolazione di pazienti HER2-low.

Inoltre, i dati hanno dimostrato efficacia di Trastuzumab deruxtecan anche nella popolazione complessiva dello studio, composta da pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2low con malattia HR-positiva o HR-negativa e tra pazienti con diversi livelli di espressione di HER2 ( sia IHC1+ che IHC 2+/ISH- ).

Nell'analisi dell'endpoint secondario della sopravvivenza libera da progressione valutata da BICR in tutte le pazienti è stata osservata un’analoga riduzione del 50% del rischio di progressione della malattia o di morte con Trastuzumab deruxtecan rispetto a chemioterapia ( HR = 0,50; IC 95%: 0,40-0,63; p minore di 0,001 ), con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,9 mesi ( 9,0-11,3 ) per Trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,1 mesi ( 4,2-6,8 ) nelle pazienti trattate con chemioterapia.

I risultati dell'endpoint secondario della sopravvivenza globale in tutte le pazienti hanno mostrato una mediana di 23,4 mesi ( 20,0-24,8 ) per Trastuzumab deruxtecan rispetto a 16,8 mesi ( 14,5-20,0 ) con la chemioterapia ( HR=0,64; IC 95%: 0. 49-0,84; p=0,001 ), con tasso di risposta obiettiva confermato più che triplicato nel braccio Trastuzumab deruxtecan ( 52,3% [ n=195/373; IC 95%: 47,1-57,4% ] ) rispetto a quelli trattati con chemioterapia ( 16,3% [ n=30/184; IC 95%: 11,3-22,5% ] ).

In un’analisi esplorativa delle pazienti con malattia HR-negativa, la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 8,5 mesi ( 4,3-11,7 ) con Trastuzumab deruxtecan rispetto a 2,9 mesi ( 1,4-5,1 ) con la chemioterapia ( HR=0,46; IC 95%: 0,24-0,89 ).
La sopravvivenza mediana globale è stata di 18,2 mesi ( 13,6-NE ) con Trastuzumab deruxtecan rispetto a 8,3 mesi ( 5,6-20,6 ) con la chemioterapia ( HR=0,48; IC 95%: 0,24-0,95 ).
Il tasso di risposta obiettiva confermato è stato del 50% con Trastuzumab deruxtecan ( n=20/40; IC 95%: 33,8-66,2% ) rispetto al 16,7% con la chemioterapia ( n=3/18; IC 95%: 3,6-41,4% ).

Nel 2020, in Italia, sono stati stimati circa 55mila nuovi casi di cancro al seno, la neoplasia più frequente in tutta la popolazione.
I tumori del seno HER2-low non hanno alta espressione o amplificazione del recettore HER2 e costituiscono il 55% di tutti i carcinomi mammari, di cui l’85% nel gruppo di quelli endocrino responsivo e il 15% nel gruppo dei triplo negativi.
Al momento, queste pazienti vengono trattate con chemioterapia.
Lo studio DESTINY-Breast04 ha confrontato la chemioterapia a Trastuzumab deruxtecan. I risultati della sperimentazione hanno modificato l’approccio di cura in questa patologia e la pratica clinica, perché si ha la possibilità di trattare i pazienti con un anticorpo coniugato riducendo gli effetti collaterali della chemioterapia e migliorando il tempo di controllo della malattia e la sopravvivenza globale.

Il profilo di sicurezza di Trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia ( 13,7% ), anemia ( 8,1% ), leucopenia ( 6,5% ), fatigue ( 7,5% ), trombocitopenia ( 5,1% ), nausea ( 4,6% ), aumento di aminotransferasi ( 3,2% ), diminuzione dell'appetito ( 2,4% ), vomito ( 1,3% ) e diarrea ( 1,1% ).
I tassi di malattia polmonare interstiziale ( ILD ) o di polmonite sono risultati in accordo con quelli osservati negli studi sul cancro al seno HER2-positivo in fase avanzata di Trastuzumab deruxtecan, con un tasso inferiore di interstiziopatia polmonare di grado 5, come stabilito da un Comitato di valutazione indipendente. Complessivamente, il 12,1% dei pazienti ha sofferto di una malattia polmonare interstiziale o una polmonite confermata correlata al trattamento, come stabilito da un Comitato di valutazione indipendente. La maggior parte degli eventi di malattia polmonare interstiziale ( 10% ) è stata principalmente di basso grado ( grado 1 [ 3,5% ] o grado 2 [ 6,5% ] ), con cinque eventi di grado 3 [ 1,3% ], nessun grado 4 e tre di grado 5 [ 0,8% ]. ( Xagena_2022 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO22 ) Annual Meeting 2022

Xagena_Medicina_2022